6. Acizii biliari reduc problemele digestive și biliare datorate deficienței biliare, întărind astfel în mod semnificativ sistemul imunitar slăbit și neutralizând endotoxinele din pereții celulelor moarte ale bacteriilor Gram-negative, care sunt cauza multor boli și în cazul mai multor tulpini de virusuri (gripă, coronavirus, hepatită, herpes/Epstein-Barr⁵¹, HIV, Ebola), inhibă răspândirea virusurilor prin împiedicarea fixării virionilor pe membrana celulei gazdă, împiedicând astfel formarea virusurilor, dar și prin descompunerea acestei legături dintre virion și celula gazdă în cazul virusurilor deja formate:

6.1. Rolul acizilor biliari în digestie și deficitul acestora după o intervenție chirurgicală la vezica biliară (insuficiența vezicii biliare)

Dacă producția de bilă, excreția biliară și circulația bilei sunt inadecvate (deficiența biliară, care este frecventă la cel puțin 25% dintre oameni și este cauza directă sau indirectă a multor boli), descompunerea grăsimilor și digestia nu vor fi adecvate, ceea ce poate fi însoțit de constipație, balonare, stare de rău, diaree și chiar alte boli. Acest lucru poate fi influențat pozitiv prin administrarea de acizi biliari la mese..

După o operație la vezica biliară, funcția de depozitare a vezicii biliare este pierdută. Bila curge constant în duoden, astfel că în cazul unei cereri mai mari de bilă (mese mai grase) nu există rezervă de bilă din cauza lipsei vezicii biliare. Astfel, grăsimile nu sunt complet digerate (tulburare de metabolism al grăsimilor)și când ajung în intestinul gros, flora intestinală descompune părțile nedigerate cu formare de gaze, provocând balonare abdominală și eventual diaree. Datorită absenței vezicii biliare, deficitul ocazional de bilă asociat cu mesele și alte boli care rezultă pot fi influențate favorabil prin administrarea de acizi biliari..

6.2. Imunitatea naturală. Despre acizii biliari: protecție fizico-chimică⁵². Rolul acizilor biliari în apărarea fizico-chimică a organismului^53,54.

Acizii biliari reglează imunitatea, iar acizii biliari sunt dependenți de imunitate, potrivit unor cercetări internaționale recente.⁵⁵

"Efectul important al acizilor biliari, pe care noi l-am recunoscut și care a fost confirmat ulterior de alții, este acela de a proteja organismul într-un mod special - în intestin.

În 1969, s-a constatat că absorbția intestinală (translocația) endotoxinelor este cauzată de deficitul de acizi biliari. Cu toate acestea, în condiții naturale, acizii biliari protejează organismul împotriva endotoxinelor care sunt întotdeauna prezente în intestin, dacă sunt prezente în cantități suficiente, deoarece acestea sunt divizate în părți atoxice. De asemenea, s-a demonstrat că această protecție protejează împotriva tuturor agenților cu o structură lipoidă (lipoproteide) (de exemplu, virușii mari cu înveliș de peplon). Efectul detergent al acizilor biliari inactivează virusul febrei galbene și alte virusuri "purtate de atropode" (din punct de vedere taxonomic, în prezent: familia Flaviviridae).

Acest sistem de protecție, bazat pe acțiunea tensioactivă (detergentă) a acizilor biliari, a fost numit protecție fizico-chimică (Bertók, 2002). O endotoxemie mai slabă sau mai puternică din cauza deficitului de bilă poate juca un rol în dezvoltarea mai multor patologii, cum ar fi șocul septic, insuficiența renală la pacienții cu icter din cauza obstrucției căilor biliare, ischemia intestinală, șocul arsurilor, boala de radiații, anumite tulburări endocrine, psoriazisul, ateroscleroza etc. S-a constatat că toate efectele care afectează mucoasa intestinală reduc sau elimină complet producția de colecistochinină, în absența căreia vezica biliară nu poate excreta bila în intestin, iar în absența sa parțială, endotoxinele eliberate din peretele celular mort al bacteriilor Gram-negative dezintegrate pot fi "absorbite" și, atunci când sunt eliberate în circulație, pot provoca endotoxemie, o mare varietate de boli și, în cazuri grave, șoc.

Prin urmare, se poate concluziona că apărarea fizico-chimică bazată pe acțiunea detergentă a acizilor biliari este un mecanism de apărare general al organismului, care nu se limitează la endotoxinele bacteriene, ci se extinde la toți "agenții" (de exemplu, unii viruși) cu o structură lipoproteică sau lipoidă (peplon) pe suprafața lor. La mecanismele de apărare cunoscute ale organismului se adaugă, așadar, sistemul de apărare fizico-chimic al organismului, reprezentat de acizii biliari produși în ficat și implicați în circulația intestinală-fedulară."

6.3. Stresul. efectele negative ale stresului asupra producției și excreției biliare și, prin urmare, asupra digestiei, pot fi contracarate de acizii biliari⁵⁶

"Așadar, stresul este un set caracteristic de simptome care reprezintă răspunsul organismului la orice factor de stres (fizic sau emoțional), în special la femeile cu un sistem nervos mai sensibil.

Nu poate fi ignorat faptul că stresul are un efect semnificativ asupra întregului sistem digestiv, inclusiv asupra producției/evacuării bilei (sfincterul lui Oddi, care asigură evacuarea bilei, nu se deschide). Întreruperea producției/evacuării bilei reduce sau suspendă un sistem de apărare foarte important al organismului, așa-numita apărare fizico-chimică bazată pe acțiunea detergentă a acizilor biliari, care, în absența ei, lasă organismul fără apărare în fața atacului unor toxine (de exemplu, endotoxinele) și a așa-numitelor "mari virusuri" (de exemplu, grupul herpes) din intestin"."

6.4. Acidul cenodeoxicolic derivat din bilă inhibă replicarea virusului gripal A prin blocarea exportului complexelor ribonucleoproteice virale⁵⁷.

Rezumat: Infecția cu virusul gripal A (IAV) continuă să reprezinte o amenințare globală gravă pentru oameni, în special pentru cei mai expuși la risc: copiii mici și persoanele în vârstă. Acidul chenodeoxicolic (CDCA), unul dintre acizii biliari primari, este produs din colesterol în ficat și funcționează în mod clasic în emulsificarea și absorbția grăsimilor alimentare. Din punct de vedere clinic, CDCA este utilizat de mai bine de cinci decenii pentru a trata pacienții cu calculi biliari de colesterol. În acest studiu, am arătat că CDCA a redus replicarea a trei subtipuri de virus gripal A, inclusiv a tulpinii H5N1 foarte infecțioase. Din punct de vedere mecanic, CDCA a limitat în mod eficient exportul nuclear al complexelor ribonucleoproteice virale (vRNP). În concluzie, CDCA, ca o moleculă mică fiziologică endogenă, poate inhiba cel puțin parțial replicarea IAV in vivo prin inhibarea exportului nuclear al vRNP și oferă un potențial suplimentar pentru dezvoltarea unui potențial agent antiviral împotriva infecțiilor cu IAV..

6.5. Molecule naturale ca inhibitori ai legării dependente de lipide a coronavirusului la celulele gazdă: o posibilă strategie de reducere a infecțiozității SARS-COV-2⁵⁸

Infecția virală depinde de interacțiunile dintre membrana plasmatică a celulei gazdă și învelișul viral.

Metode și rezultate: Ne concentrăm asupra rolului structurilor lipidice mediate de endocitoză, cum ar fi rafturile lipidice și colesterolul și bila, mediate de endocitoză, prin care virusurile se atașează la celule și le infectează. Studii anterioare au arătat că o serie de substanțe naturale, cum ar fi ciclodextrina, sterolii, acizii biliari, pot reduce infectivitatea unei game largi de virusuri, inclusiv a familiei coronavirus, prin afectarea legăturii dependente de lipide cu celulele gazdă umane.

Concluzii: Anumite molecule pot reduce contagiozitatea unor coronavirusuri, probabil prin inhibarea legăturii lipido-dependente a virusului cu celulele gazdă.

6.6. Pot fi utilizate proprietățile naturale de detergent (degresant) ale acizilor biliari pentru a combate COVID-19?

Virusul afectează, de obicei, tractul respirator, provocând boli care variază de la simptome ușoare la simptome respiratorii acute severe care duc la deces.

Se crede că stratul lipidic din virusurile învelite nu numai că protejează genomul, ci și facilitează pătrunderea acestuia în celulă. În plus, se crede că aceste virusuri sunt mai sensibile la factorii de stres din mediul înconjurător, cum ar fi temperaturile ridicate (> 70°C), pH-ul extrem etc. Se crede că acizii nucleici, proteinele și lipidele sunt menținute prin interacțiuni necovalente, care sunt întrerupte de detergenți (solvenți grași), distrugând astfel virusul.

În timp ce concentrațiile mari de acizi biliari pot provoca liza (degradarea) membranei celulare, la doze mai mici s-a constatat că aceștia facilitează administrarea de medicamente (amfotericina B și resveratrolul) în celule. Datorită potențialelor lor aplicații farmaceutice, cercetările sunt orientate spre sinteza acizilor biliari și a derivaților acestora. În prezent, acidul colic din bila bovină este utilizat ca materie primă pentru sinteza derivaților de acid biliar.

6.6.1. acizii biliari sunt susceptibili de a fi eficienți împotriva SARS-CoV-2:⁵⁹

Acizii biliari au proprietăți antiinflamatorii care pot fi utile în furtuna de citokine care se crede că este implicată în patogenitatea virală.

Studiile anterioare au arătat că acizii biliari pot fi încorporați în lipidele membranare, modificând distribuția acestora și funcția proteinelor asociate acestora. Lucrările noastre preliminare asupra acidului chenodeoxicolic și a acidului ursodeoxicolic au arătat că acești acizi biliari se leagă în mod stabil de domeniul de legare a receptorului din glicoproteina S a SARS-CoV-2. Acest lucru indică faptul că acizii biliari sunt capabili să se lege de SARS-CoV-2

Indiferent de capacitatea acizilor biliari de a degrada învelișul lipidic al SARS-CoV-2 și, astfel, de a-l distruge complet, descoperirea acestei zone rămâne de interes. Este posibil, deși există puține dovezi, ca acizii biliari să aibă un rol protector în infecția cu SARS-CoV-2, deoarece virusul este mai puțin activ în intestin datorită prezenței acizilor biliari.

Așadar, rămâne de văzut dacă detergenții care acționează în mod natural, cum ar fi acizii biliari/sărurile biliare, pot ajuta la desprinderea învelișului SARS-CoV-2 și, prin urmare, la întreruperea asamblării virionului cu celula gazdă.

6.7. Intrarea virusului hepatitei B și D și transportul sărurilor biliare au determinanți moleculari comuni în polipteptidul cotransportator de taurocolat de sodiu⁶⁰

Rezumat: Transportorul hepatic al acizilor biliari, polipeptidul de transport al taurocolatului de sodiu (NTCP), este responsabil pentru absorbția de către hepatocite a unei proporții semnificative de săruri biliare dependente de sodiu. În plus, NTCP funcționează, de asemenea, ca un receptor celular pentru intrarea în organism a virusului hepatitei B (VHB) și a virusului hepatitei D (VHD) prin interacțiunea specifică dintre NTCP și segmentul pre-S1 al proteinei de înveliș mare a VHB. Mutațiile în reziduurile NTCP esențiale pentru legarea sărurilor biliare inhibă semnificativ infecția virală de către HDV și HBV; și, deși într-o măsură mai mică, reziduurile importante pentru legarea sodiului inhibă, de asemenea, infecția virală.Aceste rezultate indică faptul că determinanții moleculari esențiali pentru intrarea VHB și VHD se suprapun cu absorbția sărurilor biliare de către NTCP, sugerând că infecția virală poate interfera cu funcția normală a NTCP și, astfel, are potențialul de a dezvolta în continuare acizii biliari și derivații lor ca medicamente antivirale..

6.8. Studiu de amploare, multicentric, dublu-orb, pe scară largă, al acidului ursodeoxicolic (UDCA) la pacienții cu hepatită cronică C⁶¹

Context: Dozele orale de acid ursodeoxicolic (UDCA) au fost evaluate în ceea ce privește biomarkerii serici ca un potențial tratament pentru cei care nu răspund la interferon.

METODE: Pacienții cu CH-C cu niveluri ridicate de alanină aminotransferază (ALT) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi acid ursodeoxicolic (UDCA) la 150 (n = 199), 600 (n = 200) sau 900 mg / zi (n = 197) timp de 24 de săptămâni.

Concluzii: O doză de UDCA de 600 mg/zi a fost optimă pentru reducerea nivelurilor ALT și AST la pacienții cu CH-C. O doză de 900 mg/zi a redus și mai mult nivelul GGT și poate fi mai benefică la pacienții cu leziuni ale tractului biliar.

6.9. Efectele inhibitorii ale acizilor biliari și ale agoniștilor sintetici ai receptorilor farnesoidici X asupra replicării rotavirusului⁶²

Rezumat: Rotavirusurile (rotavirusurile din grupul A) sunt cea mai importantă cauză de gastroenterită severă la sugari și copii în întreaga lume. În prezent, nu există medicamente antivirale disponibile, iar informațiile privind țintele terapeutice pentru dezvoltarea de antivirale pentru infecția cu rotavirale sunt limitate. S-a demonstrat anterior că homeostazia lipidică joacă un rol important în replicarea rotavirusurilor. Receptorul farnesoid X (FXR) și ligandul său natural, acizii biliari (de exemplu, acidul chenodeoxicolic [CDCA]), joacă un rol major în homeostazia colesterolului și a lipidelor. Rezultatele arată următoarele. În primul rând, rezerva intercelulară de trigliceride este semnificativ crescută de infecția cu rotavirus. În al doilea rând, CDCA, acidul deoxicolic (DCA), a redus semnificativ, în funcție de doză, replicarea rotavirusului în cultura celulară. Concluzionăm că acizii biliari joacă un rol important în suprimarea replicării rotavirusului. Propunem ca mecanismul de inhibiție să se datoreze suprimării sintezei lipidelor de către infecția cu rotavirus.

6.10. Acizii biliari limitează replicarea citomegalovirusului în hepatocite⁶³

Rezumat: Ficatul este locul principal de replicare și latență a citomegalovirusului (CMV). Hepatocitele produc, secretă și reciclează acizi biliari chimic diverși, ceea ce duce la interacțiuni inevitabile între acizii biliari și citomegalovirus.

Relevanță: citomegalovirusurile sunt membri ai subfamiliei Betaherpesvirinae. Infecția primară duce la o latență din care, în condiții de imunodeficiență, citomegalovirusurile se pot reactiva și pot provoca manifestări grave ale bolii, inclusiv hepatită. Acest studiu descrie activitatea antivirală neprevăzută a acizilor biliari conjugați asupra replicării MCMV în hepatocite. Acizii biliari afectează în mod negativ transcripția virală și au un efect general asupra traducerii.

6.11. Metabolismul acizilor biliari și transducția semnalului⁶⁴

Rezumat: Acizii biliari sunt agenți fiziologici care joacă un rol important în absorbția intestinală a nutrienților și în secreția biliară a lipidelor, a metaboliților toxici și a xenobioticelor. Circulația enterohepatică a acizilor biliari de la ficat la intestin și înapoi la ficat joacă un rol central în absorbția și distribuția nutrienților, în reglarea metabolică și în homeostazie. Tulburările metabolismului acizilor biliari cauzează boli hepatice colestatice, dislipidemie, boli ale ficatului gras, boli cardiovasculare și diabet. Acizii biliari, derivații de acizi biliari și sechestratorii de acizi biliari sunt agenți terapeutici care sunt adecvați pentru tratamentul bolilor hepatice cronice, al obezității și al diabetului la om.

6.12. Noi direcții pentru tratamentul bolilor cauzate de disfuncția biliară, inclusiv pancreatita acută, esofagul Barrett și cancerul colorectal, au fost prezentate de profesorul Péter Hegyi, care, împreună cu colegii săi de cercetare, a publicat recent un raport în revista Physiological Reviews.⁶⁵

În cazul în care compoziția, microbiologia sau calea bilei este alterată, acest lucru poate duce la apariția unor boli grave.

Articolul științific a identificat, de asemenea, aproximativ zece "ținte" medicamentoase care ar putea fi vizate prin dezvoltarea de medicamente pentru a restabili ciclul și compoziția normală a acidului biliar. Acest lucru ar putea reduce șansele de a dezvolta boli și gravitatea afecțiunilor existente.

6.13. Imunitatea antivirală: relația cu acizii biliari⁶⁶

Un studiu recent descrie o nouă funcție a acizilor biliari intracelulari (BA), o clasă de metaboliți derivați din colesterol, care activează mai multe componente cheie de semnalizare antivirală înnăscută prin intermediul căii TGR5-β-arrestin-SRC pentru a spori imunitatea antivirală. Această descoperire reprezintă o nouă dimensiune de reglementare metabolică a răspunsului antiviral înnăscut și oferă o nouă strategie antivirală prin înlocuirea acizilor biliari.

6.14. Rolul imunomodulator al acizilor biliari⁶⁷

Rezumat: Oxidarea enzimatică a colesterolului produce o serie de acizi biliari separați care acționează atât ca agenți de solubilizare a grăsimilor care promovează digestia și absorbția lipidelor alimentare, cât și ca hormoni care activează cinci receptori separați. Activarea acestor receptori modifică expresia genelor în mai multe țesuturi, modificând nu numai metabolismul acizilor biliari, ci și homeostazia glucozei, metabolismul lipidelor și al lipoproteinelor, cheltuielile energetice, motilitatea intestinală, proliferarea bacteriană, inflamația și axa ficat-intestin. Această recenzie se va concentra pe cunoștințele actuale privind rolurile fiziologice și patologice și imunomodulatoare ale acizilor biliari, cu un accent deosebit pe lipopolizaharidele bacteriene (endotoxine), acizii biliari și tulburările imunologice. Se trece în revistă rolul specific al acizilor biliari în reglarea imunității înnăscute, a diferitelor inflamații sistemice, a bolilor inflamatorii intestinale, a alergiilor, a psoriazisului, a colestazei, a obezității, a sindromului metabolic, a bolii hepatice alcoolice și a cancerului colorectal.

6.15. Împotriva virusului Herpes/Epstein-Barr (EBV) cu acizi biliari^68,69

În Statele Unite, aproximativ jumătate dintre copiii de cinci ani și ~90% dintre adulți au un istoric dovedit de infecție.⁷⁰. Este, de asemenea, asociat cu diferite boli limfoproliferative non-maligne, premaligne și maligne.
Învelișul cel mai exterior al EBV este un peplon (lipid, lipoproteină). Acizii biliari detergenți din sistemele digestiv și circulator împiedică virionii EBV să se lege/replice la celulele gazdă și rup legăturile rezultate^71,72,73.

6.16. Infecții nosocomiale: septicemie și șoc cauzate de bacterii Gram-negative⁷⁴

Bacteriemia Gram-negativă și șocul septic asociat sunt frecvente în spitalele moderne. În Statele Unite, incidența estimată a bacteriemiei gram-negative este de 71 000-330 000 de cazuri pe an. Decesele atribuite acestei boli variază între 18 000 și 132 000 pe an. Sepsisul este considerat o boală sistemică cauzată de microorganisme sau de produsele lor din sânge. La pacienții în stare critică, bacteriemia gram-negativă este sinonimă cu sepsisul gram-negativ. Șocul septic este un sindrom clinic caracterizat prin insuficiență circulatorie și perfuzie tisulară (circulație) inadecvată. Șocul septic este asociat în principal, deși nu exclusiv, cu bacili gram-negativi. Rezultatul unui episod de bacteriemie gram-negativă este determinat de boala de bază a pacientului.. Pacienții cu boli care pun viața în pericol au un prognostic foarte slab, în timp ce sepsisul la persoanele care au fost sănătoase are un prognostic bun. Rata globală de mortalitate (rata de deces) pentru bacteriile gram-negative este de 25%. La debutul șocului septic, mortalitatea crește la 50-60%. Variația prevalenței agenților patogeni rezistenți la mai multe medicamente și implicațiile sale în secția de terapie intensivă⁷⁵

S-a constatat că mortalitatea a fost mai mare la pacienții infectați cu agenți patogeni Gram-negativi multirezistenți decât la pacienții infectați cu bacterii sensibile la antibiotice. Ingredientele active din usturoi, ungurașul și acizii biliari au activitate antibacteriană împotriva bacteriilor Gram-negative, care reprezintă majoritatea infecțiilor nosocomiale!

6.17. COVID-19: Există dovezi care să susțină utilizarea plantelor medicinale pentru terapia simptomatică adjuvantă?⁷⁶

Context: Recomandările actuale pentru autogestionarea SARS-CoV-2 (COVID-19) includ carantina voluntară, repaus, hidratare și utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) doar pentru febră. Se crede că mulți pacienți folosesc și alte tratamente simptomatice/adjuvante, cum ar fi plantele medicinale.

Obiective: O evaluare a beneficiilor și riscurilor preconizate ale medicamentelor din plante medicinale desemnate și indicate în mod tradițional pentru "boli respiratorii", utilizate ca tratament adjuvant în cadrul actualei epidemii COVID-19.

Metoda: Selecția plantelor s-a bazat în principal pe speciile enumerate în registrele OMS și EMA, dar au fost luate în considerare și alte plante medicinale, având în vedere utilizarea lor pe scară largă în bolile respiratorii. Acestea au fost evaluate prin metoda PrOACT-URL modificată, folosind paracetamol, ibuprofen și codeină ca medicamente de referință. Raportul beneficiu/risc al tratamentelor a fost evaluat ca fiind pozitiv, promițător, negativ și necunoscut.

Rezultate: În total, au fost identificate 39 de medicamente pe bază de plante care ar putea fi atractive pentru pacienții COVID-19. Pe baza metodologiei noastre, evaluarea beneficiilor/riscurilor medicamentelor pe bază de plante a fost pozitivă în 5 cazuri (Althaea officinalis, Commiphora molmol, Glycyrrhiza glabra, Hedera helix și Sambucus nigra), promițătoare în 12 cazuri (Allium sativum, Andrographis paniculata, Echinacea angustifolia, Echinacea purpurea, ulei esențial de Eucalyptus globulus, Justicia pectoralis, Magnolia officinalis, Mikania glomerata, Pelargonium sidoides, Pimpinella anisum, Salix sp., Zingiber officinale), iar restul sunt clasificate ca fiind necunoscute.

Concluzii: Lucrările noastre sugerează că marjele de siguranță ale multor medicamente pe bază de plante le depășesc pe cele ale medicamentelor de referință și că există un nivel suficient de dovezi pentru a intra în dezbaterea clinică privind utilizarea lor potențială ca adjuvanți în tratamentul gripei comune timpurii/ușoare la adulții sănătoși, în contextul COVID-19. Deși aceste plante medicinale nu vindecă sau previn gripa, ele pot îmbunătăți starea generală de bine a pacienților și le oferă acestora posibilitatea de a personaliza abordările terapeutice.