6. Žlčové kyseliny znižujú tráviace a žlčové problémy spôsobené nedostatkom žlče, čím výrazne posilňujú oslabený imunitný systém a neutralizujú endotoxíny z odumretých bunkových stien gramnegatívnych baktérií, ktoré sú príčinou mnohých ochorení a v prípade viacerých vírusových kmeňov (chrípka, koronavírus, hepatitída, herpes/Epstein-Barrovej⁵¹, HIV, Ebola), bránia šíreniu vírusov tým, že zabraňujú prichyteniu viriónov na membránu hostiteľskej bunky, čím zabraňujú vzniku vírusov, ale aj tým, že rozbíjajú toto prichytenie viriónov na hostiteľskú bunku u už vzniknutých vírusov:

6.1. Úloha žlčových kyselín pri trávení a ich nedostatok po operácii žlčníka (zlyhanie žlčníka)

Ak je produkcia žlče, vylučovanie žlče a cirkulácia žlče nedostatočná (nedostatok žlče, ktorý je bežný minimálne u 25% ľudí a je priamou alebo nepriamou príčinou mnohých ochorení), štiepenie tukov a trávenie nebude dostatočné, čo môže byť sprevádzané zápchou, nadúvaním, malátnosťou, hnačkou a dokonca aj inými ochoreniami. To sa dá pozitívne ovplyvniť podávaním žlčových kyselín s jedlom.

Po operácii žlčníka dochádza k strate jeho zásobnej funkcie. Žlč neustále prúdi do dvanástnika, takže v prípade vyššej potreby žlče (jedlá s vyšším obsahom tuku) nie je kvôli chýbajúcemu žlčníku žiadna žlčová rezerva. Tuky teda nie sú úplne strávené (porucha metabolizmu tukov) a keď sa dostanú do hrubého čreva, črevná flóra rozkladá nestrávené časti s tvorbou plynu, čo spôsobuje nadúvanie brucha a prípadne hnačku. Vzhľadom na neprítomnosť žlčníka možno podávaním žlčových kyselín priaznivo ovplyvniť občasný nedostatok žlče spojený s jedlom a iné z toho vyplývajúce ochorenia.

6.2. Prirodzená imunita. O žlčových kyselinách: fyzikálno-chemická ochrana⁵². Úloha žlčových kyselín vo fyzikálno-chemickej obrane organizmu^53,54.

Žlčové kyseliny regulujú imunitu a podľa najnovších medzinárodných výskumov sú žlčové kyseliny závislé od imunity.⁵⁵

"Dôležitým účinkom žlčových kyselín, ktorý sme rozpoznali a ktorý odvtedy potvrdili aj iní, je ochrana organizmu špeciálnym spôsobom - v črevách.

V roku 1969 sa zistilo, že črevná absorpcia (translokácia) endotoxínov je spôsobená nedostatkom žlčových kyselín. V prirodzených podmienkach však žlčové kyseliny chránia organizmus pred endotoxínmi, ktoré sú v čreve vždy prítomné, ak sú prítomné v dostatočnom množstve, pretože sa štiepia na atoxické časti. Ukázalo sa, že táto ochrana chráni aj pred všetkými pôvodcami s lipoidnou (lipoproteidnou) štruktúrou (napr. veľké vírusy s peplónovým obalom). Detergentný účinok žlčových kyselín inaktivuje vírus žltej zimnice a iné "atropodné" vírusy (v súčasnosti taxonomicky: čeľaď Flaviviridae).

Tento systém ochrany založený na povrchovo aktívnom (detergentnom) pôsobení žlčových kyselín sa nazýva fyzikálno-chemická ochrana (Bertók, 2002). Slabšia alebo silnejšia endotoxémia v dôsledku nedostatku žlče môže zohrávať úlohu pri vzniku viacerých patologických stavov, ako je septický šok, zlyhanie obličiek u pacientov so žltačkou v dôsledku obštrukcie žlčových ciest, črevná ischémia, popáleninový šok, choroba z ožiarenia, niektoré endokrinné poruchy, psoriáza, ateroskleróza atď. Zistilo sa, že všetky účinky, ktoré poškodzujú črevnú sliznicu, znižujú alebo úplne eliminujú produkciu cholecystokinínu, pri ktorého absencii žlčník nemôže vylučovať žlč do čreva, a pri jeho čiastočnej absencii sa endotoxíny uvoľnené z mŕtvej bunkovej steny rozpadnutých gramnegatívnych baktérií môžu "vstrebať" a po uvoľnení do krvného obehu môžu spôsobiť endotoxémiu, rôzne ochorenia a v závažných prípadoch aj šok.

Možno teda konštatovať, že fyzikálno-chemická obrana založená na detergentnom pôsobení žlčových kyselín je všeobecným obranným mechanizmom organizmu, ktorý sa neobmedzuje len na bakteriálne endotoxíny, ale vzťahuje sa na všetky "agensy" (napr. niektoré vírusy) s lipoproteínovou alebo lipoidnou (peplónovou) štruktúrou na svojom povrchu. K známym obranným mechanizmom organizmu teda môžeme pridať fyzikálno-chemický obranný systém organizmu, ktorý predstavujú žlčové kyseliny produkované v pečeni a zapojené do črevno-jaterného obehu."

6.3. Stres Negatívne účinky stresu - na tvorbu a vylučovanie žlče, a tým aj na trávenie - môžu byť potlačené žlčovými kyselinami.⁵⁶

"Takže stres je charakteristický súbor príznakov, ktorý je reakciou organizmu na akýkoľvek stresor (fyzický alebo emocionálny), najmä u žien s citlivejším nervovým systémom.

Nemožno opomenúť, že stres má výrazný vplyv na celý tráviaci systém, vrátane produkcie/vyprázdňovania žlče (Oddiho zvierač, ktorý zabezpečuje vyprázdňovanie žlče, sa neotvára). Narušenie produkcie/vyprázdňovania žlče znižuje alebo pozastavuje veľmi dôležitý obranný systém organizmu, tzv. fyzikálno-chemickú obranu založenú na detergentnom pôsobení žlčových kyselín, pri ktorej absencii zostáva organizmus bezbranný voči útoku niektorých toxínov (napr. endotoxínov) a tzv. veľkých vírusov (napr. skupiny herpes) v čreve."

6.4. Kyselina žlčová chenodeoxycholová inhibuje replikáciu vírusu chrípky A blokovaním exportu vírusových ribonukleoproteínových komplexov⁵⁷

Abstrakt: Infekcia vírusom chrípky typu A (IAV) naďalej predstavuje vážnu globálnu hrozbu pre ľudí, najmä pre rizikové skupiny: malé deti a starších ľudí. Kyselina chenodeoxycholová (CDCA), jedna zo základných žlčových kyselín, sa vyrába z cholesterolu v pečeni a klasicky sa podieľa na emulgácii a absorpcii tukov v potrave. Klinicky sa CDCA používa už viac ako päť desaťročí na liečbu pacientov s cholesterolovými žlčovými kameňmi. V tejto štúdii sme preukázali, že CDCA znižuje replikáciu troch podtypov vírusu chrípky A vrátane vysoko infekčného kmeňa H5N1. Mechanicky CDCA účinne obmedzuje jadrový export vírusových ribonukleoproteínových komplexov (vRNP). Celkovo možno konštatovať, že CDCA ako endogénna fyziologická malá molekula môže aspoň čiastočne inhibovať replikáciu IAV vivo inhibíciou jadrového exportu vRNP a ponúka ďalší potenciál pre vývoj potenciálnej antivírusovej látky proti infekciám IAV..

6.5. Prírodné molekuly ako inhibítory lipidovo-dependentnej väzby koronavírusu na hostiteľské bunky: možná stratégia na zníženie infekčnosti SARS-COV-2⁵⁸

Vírusová infekcia závisí od interakcií medzi plazmatickou membránou hostiteľskej bunky a vírusovým obalom.

Metódy a výsledky: Zameriavame sa na úlohu endocytózou sprostredkovaných lipidových štruktúr, ako sú lipidové rafty a cholesterol a žlč, sprostredkovaných endocytózou, ktorými sa vírusy pripájajú na bunky a infikujú ich. Predchádzajúce štúdie ukázali, že množstvo prirodzene sa vyskytujúcich látok, ako sú cyklodextrín, steroly, žlčové kyseliny, môže znížiť infekčnosť širokého spektra vírusov vrátane rodiny koronavírusov ovplyvnením lipidovo závislej väzby na ľudské hostiteľské bunky.

Závery: Niektoré molekuly môžu znížiť infekčnosť niektorých koronavírusov pravdepodobne inhibíciou lipidovo závislej väzby vírusu na hostiteľské bunky.

6.6. Môžu sa prirodzené detergentné (odmasťovacie) vlastnosti žlčových kyselín využiť v boji proti COVID-19?

Vírus zvyčajne postihuje dýchacie cesty a spôsobuje ochorenie od miernych príznakov až po závažné akútne respiračné príznaky, ktoré vedú k smrti.

Predpokladá sa, že lipidová vrstva v obalových vírusoch nielen chráni genóm, ale aj uľahčuje jeho prenikanie do bunky. Okrem toho sa predpokladá, že tieto vírusy sú citlivejšie na stresové faktory prostredia, ako sú vysoké teploty (> 70 °C), extrémne pH atď. Predpokladá sa, že nukleové kyseliny, proteíny a lipidy sú udržiavané nekovalentnými interakciami, ktoré sú prerušované detergentmi (tukovými rozpúšťadlami), čím sa vírus ničí.

Zatiaľ čo vysoké koncentrácie žlčových kyselín môžu spôsobiť lýzu (degradáciu) bunkovej membrány, pri nižších dávkach sa zistilo, že uľahčujú prenos liečiv (amfotericínu B a resveratrolu) do buniek. Vzhľadom na ich potenciálne farmaceutické využitie sa výskum zameriava na syntézu žlčových kyselín a ich derivátov. V súčasnosti sa kyselina cholová z hovädzej žlče používa ako východiskový materiál na syntézu derivátov žlčových kyselín.

6.6.1. žlčové kyseliny sú pravdepodobne účinné proti SARS-CoV-2:⁵⁹

Žlčové kyseliny majú protizápalové vlastnosti, ktoré môžu byť užitočné pri cytokínovej búrke, o ktorej sa predpokladá, že sa podieľa na vírusovej patogenite.

Predchádzajúce štúdie ukázali, že žlčové kyseliny sa môžu zabudovať do membránových lipidov, čím sa mení ich distribúcia a funkcia s nimi spojených proteínov. Naša predbežná práca s kyselinou chenodeoxycholovou a kyselinou ursodeoxycholovou ukázala, že tieto žlčové kyseliny sa stabilne viažu na receptorovú väzbovú doménu S-glykoproteínu SARS-CoV-2. To naznačuje, že žlčové kyseliny sú schopné viazať SARS-CoV-2

Bez ohľadu na schopnosť žlčových kyselín rozkladať lipidový obal vírusu SARS-CoV-2, a tým ho úplne zničiť, je objav tejto oblasti naďalej zaujímavý. Je možné, hoci existuje len málo dôkazov, že žlčové kyseliny môžu mať ochrannú úlohu pri infekcii SARS-CoV-2, pretože vírus je v čreve menej aktívny vďaka prítomnosti žlčových kyselín.

Zostáva teda zistiť, či prirodzene pôsobiace detergenty, ako sú žlčové kyseliny/soli, môžu pomôcť zbaviť sa obalu vírusu SARS-CoV-2, a tým narušiť spojenie viriónu s hostiteľskou bunkou.

6.7. Vstup vírusu hepatitídy B a D a transport žlčových solí majú spoločné molekulárne determinanty v polypeptide taurocholátového kotransportéra sodíka⁶⁰

Abstrakt: Pečeňový transportér žlčových kyselín polypeptid taurocholátového kotransportéra sodíka (NTCP) je zodpovedný za vychytávanie významnej časti žlčových solí závislých od sodíka hepatocytmi. Okrem toho NTCP funguje aj ako bunkový receptor pre vstup vírusu hepatitídy B (HBV) a vírusu hepatitídy D (HDV) do tela prostredníctvom špecifickej interakcie medzi NTCP a pre-S1 segmentom veľkého obalového proteínu HBV. Mutácie zvyškov NTCP, ktoré sú dôležité pre väzbu žlčových solí, významne inhibujú vírusovú infekciu HDV a HBV; a hoci v menšej miere, zvyšky dôležité pre väzbu sodíka tiež inhibujú vírusovú infekciu.Tieto výsledky naznačujú, že molekulárne determinanty kritické pre vstup HBV a HDV sa prekrývajú s vychytávaním žlčových solí NTCP, čo naznačuje, že vírusová infekcia môže zasahovať do normálnej funkcie NTCP, a teda ukrývajú potenciál pre ďalší vývoj žlčových kyselín a ich derivátov na protivírusové liečivá.

6.8. Rozsiahla, multicentrická, dvojito zaslepená štúdia kyseliny ursodeoxycholovej (UDCA) u pacientov s chronickou hepatitídou C⁶¹

Pozadie: Hodnotili sme vplyv perorálnej kyseliny ursodeoxycholovej (UDCA) na sérové biomarkery ako potenciálnu liečbu pre pacientov nereagujúcich na interferón.

Metódy: Pacientom s CH-C so zvýšenou hladinou alanínaminotransferázy (ALT) bola náhodne pridelená kyselina ursodeoxycholová (UDCA) v dávke 150 (n = 199), 600 (n = 200) alebo 900 mg/deň (n = 197) počas 24 týždňov.

Závery: Dávka UDCA 600 mg/deň bola optimálna na zníženie hladín ALT a AST u pacientov s CH-C. Dávka 900 mg/deň ďalej znížila hladiny GGT a môže byť prospešnejšia u pacientov s poškodením žlčových ciest.

6.9. Inhibičné účinky žlčových kyselín a syntetických agonistov farnezoidného receptora X na replikáciu rotavírusu⁶²

Abstrakt: Rotavírusy (rotavírusy skupiny A) sú celosvetovo najdôležitejšou príčinou závažných gastroenteritíd u dojčiat a detí. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne antivirotiká a informácie o terapeutických cieľoch pre vývoj antivirotík pre rotavírusové infekcie sú obmedzené. V minulosti sa ukázalo, že homeostáza lipidov zohráva dôležitú úlohu pri replikácii rotavírusov. Farnezoidný receptor X (FXR) a jeho prirodzený ligand žlčové kyseliny (napr. kyselina chenodeoxycholová [CDCA]) zohrávajú významnú úlohu v homeostáze cholesterolu a lipidov. Výsledky ukazujú nasledovné. Po prvé, pri rotavírusovej infekcii sa výrazne zvyšuje medzibunkový pool triglyceridov. Po druhé, CDCA, kyselina deoxycholová (DCA), v závislosti od dávky významne znížila replikáciu rotavírusu v bunkovej kultúre. Dospeli sme k záveru, že žlčové kyseliny zohrávajú dôležitú úlohu pri potláčaní replikácie rotavírusov. Predpokladáme, že mechanizmom inhibície je potlačenie syntézy lipidov rotavírusovou infekciou.

6.10. Žlčové kyseliny obmedzujú replikáciu cytomegalovírusu v hepatocytoch⁶³

Zhrnutie: Pečeň je primárnym miestom replikácie a latencie cytomegalovírusu (CMV). Hepatocyty produkujú, vylučujú a recyklujú chemicky rôznorodé žlčové kyseliny, čo vedie k nevyhnutným interakciám medzi žlčovými kyselinami a cytomegalovírusom.

Význam: cytomegalovírusy patria do podčeľade Betaherpesvirinae. Primárna infekcia vedie k latencii, z ktorej sa cytomegalovírusy môžu za imunodeficientných podmienok reaktivovať a spôsobiť závažné prejavy ochorenia vrátane hepatitídy. Táto štúdia opisuje nepredpokladanú antivírusovú aktivitu konjugovaných žlčových kyselín na replikáciu MCMV v hepatocytoch. Žlčové kyseliny negatívne ovplyvňujú transkripciu vírusov a majú celkový vplyv na transláciu.

6.11. Metabolizmus žlčových kyselín a prenos signálu⁶⁴

Abstrakt: Žlčové kyseliny sú fyziologické látky, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri absorpcii živín v čreve a pri vylučovaní lipidov, toxických metabolitov a xenobiotík žlčou. Enterohepatálna cirkulácia žlčových kyselín z pečene do čreva a späť do pečene zohráva ústrednú úlohu pri absorpcii a distribúcii živín, regulácii metabolizmu a homeostáze. Poruchy metabolizmu žlčových kyselín spôsobujú cholestatické ochorenie pečene, dyslipidémiu, tukové ochorenie pečene, kardiovaskulárne ochorenia a diabetes. Žlčové kyseliny, deriváty žlčových kyselín a sekvestranty žlčových kyselín sú terapeutické látky vhodné na liečbu chronických ochorení pečene, obezity a cukrovky u ľudí.

6.12. Nové smery liečby ochorení spôsobených poruchou funkcie žlčových ciest, vrátane akútnej pankreatitídy, Barrettovho pažeráka a rakoviny hrubého čreva, predstavil profesor Péter Hegyi, ktorý spolu so svojimi výskumnými kolegami nedávno uverejnil správu v časopise Physiological Reviews.⁶⁵

Ak sa zmení zloženie, mikrobiológia alebo cesta žlče, môže to viesť k vzniku závažných ochorení.

Vedecký článok tiež identifikoval približne desať "cieľov", na ktoré by sa mohli zamerať vyvíjané lieky na obnovenie normálneho kolobehu a zloženia žlčových kyselín. To by mohlo znížiť pravdepodobnosť vzniku ochorenia a závažnosť existujúcich stavov.

6.13. Antivírusová imunita: vzťah k žlčovým kyselinám⁶⁶

Nedávna štúdia opisuje novú funkciu intracelulárnych žlčových kyselín (BA), triedy metabolitov odvodených od cholesterolu, ktoré aktivujú niekoľko kľúčových vrodených antivírusových signalizačných komponentov prostredníctvom dráhy TGR5-β-arrestin-SRC na posilnenie antivírusovej imunity. Toto zistenie predstavuje nový metabolický regulačný rozmer vrodenej protivírusovej odpovede a ponúka novú protivírusovú stratégiu nahradením žlčových kyselín.

6.14. Imunomodulačná úloha žlčových kyselín⁶⁷

Abstrakt: Enzymatickou oxidáciou cholesterolu vzniká niekoľko samostatných žlčových kyselín, ktoré pôsobia ako látky rozpúšťajúce tuky, ktoré podporujú trávenie a vstrebávanie lipidov zo stravy, a ako hormóny, ktoré aktivujú päť samostatných receptorov. Aktivácia týchto receptorov mení expresiu génov vo viacerých tkanivách, čím sa mení nielen metabolizmus žlčových kyselín, ale aj homeostáza glukózy, metabolizmus lipidov a lipoproteínov, výdaj energie, motilita čriev, bakteriálna proliferácia, zápal a os pečeň - črevo. Tento prehľad sa zameria na súčasné poznatky o fyziologických a patologických a imunomodulačných úlohách žlčových kyselín s osobitným dôrazom na bakteriálne lipopolysacharidy (endotoxíny), žlčové kyseliny a imunologické poruchy. Preskúma sa špecifická úloha žlčových kyselín v regulácii vrodenej imunity, rôznych systémových zápalov, zápalových ochorení čriev, alergií, psoriázy, cholestázy, obezity, metabolického syndrómu, alkoholovej choroby pečene a kolorektálneho karcinómu.

6.15. Proti vírusu Herpes/Epstein-Barrovej (EBV) so žlčovými kyselinami^68,69

V Spojených štátoch má približne polovica päťročných detí a ~90% dospelých preukázanú infekciu v anamnéze⁷⁰. Je tiež spojená s rôznymi nemalígnymi, premalígnymi a malígnymi lymfoproliferatívnymi ochoreniami.
Vonkajší obal EBV je peplón (lipid, lipoproteín). Detergentné žlčové kyseliny v tráviacom a obehovom systéme zabraňujú viriónom EBV viazať sa/replikovať sa na hostiteľské bunky a rozbíjajú vzniknuté väzby.^71,72,73.

6.16. Nemocničné infekcie: sepsa a šok spôsobené gramnegatívnymi baktériami⁷⁴

Gramnegatívna bakteriémia a s ňou spojený septický šok sú v moderných nemocniciach bežné. V Spojených štátoch sa odhaduje výskyt gramnegatívnej bakteriémie na 71 000 - 330 000 prípadov ročne. Počet úmrtí na toto ochorenie sa pohybuje od 18 000 do 132 000 ročne. Sepsa sa považuje za systémové ochorenie spôsobené mikroorganizmami alebo ich produktmi v krvi. U kriticky chorých pacientov je gramnegatívna bakteriémia synonymom gramnegatívnej sepsy. Septický šok je klinický syndróm charakterizovaný zlyhaním krvného obehu a nedostatočnou perfúziou tkanív (cirkuláciou). Septický šok je primárne, aj keď nie výlučne, spojený s gramnegatívnymi bacilmi. Výsledok epizódy gramnegatívnej bakteriémie závisí od základného ochorenia pacienta. Pacienti so život ohrozujúcim ochorením majú veľmi zlú prognózu, zatiaľ čo sepsa u predtým zdravých ľudí má dobrú prognózu. Celková mortalita (miera úmrtnosti) gramnegatívnych baktérií je 25%. Na začiatku septického šoku sa mortalita zvyšuje na 50-60%. Rozdiely v prevalencii multirezistentných patogénov a ich dôsledky na jednotkách intenzívnej starostlivosti⁷⁵

Zistilo sa, že úmrtnosť je vyššia u pacientov infikovaných gramnegatívnymi patogénmi rezistentnými na viaceré lieky v porovnaní s pacientmi infikovanými baktériami citlivými na antibiotiká. Účinné látky v cesnaku, jablčník obyčajný a žlčové kyseliny majú antibakteriálnu aktivitu proti gramnegatívnym baktériám, ktoré spôsobujú väčšinu nemocničných infekcií!

6.17. COVID-19: Existujú dôkazy na podporu používania rastlinných liekov na adjuvantnú symptomatickú liečbu?⁷⁶

Pozadie: Súčasné odporúčania pre vlastnú liečbu SARS-CoV-2 (COVID-19) zahŕňajú dobrovoľnú karanténu, odpočinok, hydratáciu a používanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) len pri horúčke. Predpokladá sa, že mnohí pacienti používajú aj iné symptomatické/prídavné liečby, napríklad rastlinné lieky.

Ciele: Posúdenie očakávaných prínosov a rizík určených a tradične indikovaných rastlinných liekov na "respiračné ochorenia" používaných ako pomocná liečba v súčasnej epidémii COVID-19.

Metóda: Výber rastlín sa zakladal najmä na druhoch uvedených v registroch WHO a EMA, ale zvážili sa aj niektoré ďalšie rastlinné lieky vzhľadom na ich rozšírené používanie pri ochoreniach dýchacích ciest. Tie sa hodnotili pomocou modifikovanej metódy PrOACT-URL s použitím paracetamolu, ibuprofénu a kodeínu ako referenčných liečiv. Pomer prínosov a rizík liečby bol hodnotený ako pozitívny, sľubný, negatívny a neznámy.

Výsledky: Celkovo bolo identifikovaných 39 rastlinných liekov, ktoré by mohli byť atraktívne pre pacientov s COVID-19. Na základe našej metodiky bolo hodnotenie prínosu/rizika rastlinných liekov pozitívne v 5 prípadoch (Althaea officinalis, Commiphora molmol, Glycyrrhiza glabra, Hedera helix a Sambucus nigra), sľubné v 12 prípadoch (Allium sativum, Andrographis paniculata, Echinacea angustifolia, Echinacea purpurea, Eucalyptus globulus essential oil, Justicia pectoralis, Magnolia officinalis, Mikania glomerata, Pelargonium sidoides, Pimpinella anisum, Salix sp., Zingiber officinale), ostatné sú klasifikované ako neznáme.

Závery: Naša práca naznačuje, že bezpečnostné rozpätie mnohých rastlinných liekov prevyšuje rozpätie bezpečnosti referenčných liekov a že existuje dostatočná úroveň dôkazov na to, aby sme mohli vstúpiť do klinickej diskusie o ich potenciálnom použití ako adjuvans pri liečbe včasnej/ľahkej bežnej chrípky u inak zdravých dospelých v kontexte COVID-19. Hoci tieto rastlinné lieky neliečia chrípku ani jej nezabraňujú, môžu zlepšiť celkovú pohodu pacientov a ponúknuť im možnosť individualizovať terapeutické prístupy.